Segundo a Associação Americana de Medicina do Sono, o relógio circadiano é um oscilador autossustentável interno que opera nos tecidos e células dos organismos para alinhar mudanças diárias recorrentes na fisiologia e comportamento com ciclos ambientais de 24 horas. Em humanos, a disfunção ou desalinhamento do relógio circadiano com sinais ambientais altera o tempo do ciclo sono-vigília, levando a uma variedade de distúrbios do sono de ritmo circadiano.
Os transtornos do sono relacionados ao ritmo circadiano são distúrbios nos quais existe uma dessincronização entre os ritmos de sono-vigília internos e externos. A desordem atrasada da fase do sono (DSPD no inglês) é caracterizada por um atraso persistente e intratável no início e no deslocamento do sono em relação à norma social, representa o tipo mais comumente diagnosticado de distúrbio do sono de ritmo circadiano, com uma prevalência estimada de 0,2% a 10 % na população em geral. A propósito, um estudo publicado no ano 2017 na revista científica Cell, relata uma forma hereditária de DSPD associada a uma variação de codificação dominante no gene do relógio circadiano central CRY1, que cria um inibidor da transcrição com afinidade aumentada para as proteínas ativadoras circadianas CLOCK e Bmal1. Esta variante de CRY1 causa expressão reduzida de alvos transcricionais chave e prolonga o período de ritmos moleculares circadianos, fornecendo uma ligação aos sintomas de DSPD. O alelo tem frequência de até 0,6%, e a fenotipagem reversa de famílias não relacionadas corrobora padrões de sono tardio e/ou fragmentado em portadores, sugerindo que afeta o comportamento do sono em uma porção considerável da população humana, esses indivíduos são cotidianamente conhecidos como corujas noturnas. Pois bem, Alina Patke e seus colegas da Universidade Rockefeller identificaram essa mutação genética quando uma mulher de 46 anos (Identificada como “TAU11” no estudo) foi para a clínica do sono depois de referir um ciclo de sono tardio. O diagnóstico da paciente em estudo foi baseado em um histórico de sono e entrevista de diagnóstico, questionários de cronotipo e actigrafia combinada com um registro de sono. Para melhor caracterizar o comportamento circadiano intrínseco, a paciente completou um estudo em laboratório durante o qual o sono e a temperatura corporal central foram monitorados continuamente. Por conseguinte, o protocolo consistia em um período de dois dias com tempos de sono habituais derivados do registro do sono. A fase retida foi determinada pelo início da melatonina salivar (DLMO) na segunda noite. Isto foi seguido por dois dias de tempo forçado na cama das 23:00 às 7:00. Em suma, no final do intervalo de quatro dias, a paciente entrou em um período de isolamento de tempo de 14 dias durante o qual o sono foi permitido sempre que quisesse. Para identificar a causa da disfunção circadiana na paciente, foi realizado o sequenciamento de genes que formam o relógio circadiano em mamíferos. O relógio molecular central consiste em um ciclo de feedback negativo no qual a atividade dos fatores de transcrição CLOCK e Bmal1 é reprimida pelos produtos de seus genes alvo da família PER e CRY, criando um ciclo que leva 24 horas para ser concluído. Neste processo complexo também envolvendo a regulação da modificação pós-tradução e translocação nuclear, CRY1 é comumente reconhecido como o principal repressor transcricional de CLOCK e Bmal1. O sequenciamento de gene-candidato identificou uma transversão de adenina para citosina dentro do sítio de splice 50 após o exon11 em um alelo do gene CRY1 do probando. Como o principal inibidor da transcrição no ciclo de feedback negativo que constitui o relógio molecular central, CRY1 representa um regulador crítico do comprimento do período circadiano. Além disso, a equipe então apoiou sua pesquisa analisando os padrões de sono de seis famílias turcas, 39 dos participantes tinham DSPD e carregavam a mutação CRY1, e 31 não tinham nenhuma das duas. Todos os portadores atrasaram os horários de início do sono e alguns deles tinham padrões de sono fragmentados e irregulares. Para as 31 pessoas sem a mutação genética, o ponto médio do sono era 4 horas, mas para as pessoas com o gene, era entre 6 e 8 horas, o que sugere que a mutação atrasou o relógio biológico pelo menos 2 horas. Em suma, os pesquisadores também deixaram claro que nem todos os casos de DSPD são causados por esta mutação genética pois frequentemente há outros fatores envolvidos. Mais pesquisas precisarão ser feitas para replicar esses resultados em um tamanho de amostra maior e para ter uma ideia se essa mutação genética afeta outras funções corporais além do sono. Artigo original: Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Alina Patke, Patricia J. Murphy, Onur Emre Onat, Ana C. Krieger, Tayfun Ozcelik, Scott S. Campbell, Michael W. Young, 2017. Disponivel em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741730346X.
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Novembro 2020
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