Hora da genética!
Confira nossas publicações sobre doenças genéticas.
A doença de Gaucher (DG) é uma doença de depósito lisossomal, que apresenta uma herança autossômica recessiva, definida pela presença de dois alelos mutantes para o gene da beta-glicosidase ácida (BGA), uma hidrolase lisossômica localizada na região q21 do cromossomo. Esta enzima é ativa nos lisossomos de pessoas sem a doença, e normalmente sua função é hidrolisar o glicocerebrosídeo glucosilceramida em glicose e ceramida, enquanto que nos indivíduos com a DG, as mutações no gene BGA causam a ausência ou deficiência da enzima beta-glicosidase ácida, o que leva ao acúmulo de grandes quantidades de glicocerebrosídeos, um glicolipídio, nos lisossomos das células de linhagem dos macrófagos, as chamadas células de Gaucher.
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Seguindo a série de publicações sobre COVID-19, hoje abordaremos os aspectos de transmissibilidade e os sintomas clínicos apresentados pelos pacientes.
Transmissão Por definição, um caso sintomático de COVID-19 é um caso que desenvolveu sinais e sintomas compatíveis com a infecção pelo vírus, assim, transmissão sintomática refere-se à transmissão de uma pessoa enquanto ela está apresentando sintomas. Os dados epidemiológicos e estudos virológicos publicados fornecem evidências de que o COVID-19 é transmitido principalmente de pessoas sintomáticas a outras pessoas que estão em contato próximo através de gotículas respiratórias, por contato direto ou pelo contato com objetos e superfícies contaminados. Ademais, dados de estudos clínicos que coletaram amostras biológicas de pacientes confirmados forneceram evidências de que o grau de presença do vírus COVID-19 é mais alto no trato respiratório superior (nariz e garganta) no início do curso da doença, isto significa que as pessoas sintomáticas podem ser mais infectantes no período inicial dos sintomas. O coronavírus, nomeado assim pelos picos em forma de coroa em sua superfície, são vírus de RNA (ácido desoxirribonucleico) pertencentes à família Coronaviridae. No final de 2019, um grupo de casos de pneumonia na cidade de Wuhan, na China, foi identificado com um novo beta-coronavírus e quando o genoma da Síndrome Respiratória Aguda Grave-Coronavírus-2 (SARS-Cov-2) foi sequenciado, descobriu-se que compartilhava até 79,5% da sequência genética do SARS-CoV que causou a pandemia de 2002-2003. Diante do aumento de casos, o diagnóstico laboratorial é a principal prioridade para facilitar as intervenções de saúde pública. Na infecção por SARS-CoV-2, o RT-qPCR (Transcriptase Reversa - Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real) tem sido utilizado para detectar o vírus em amostras de aspirado nasofaríngeo e tecidos do trato respiratório superior. Atualmente, o RT-qPCR é de grande interesse para a detecção de SARS-CoV-2 devido aos benefícios que apresenta sendo um ensaio qualitativo específico. A principal preocupação que pode surgir em relação a esse tipo de teste é se ele está sendo adaptado para a ampla variedade de sequências e mutações genéticas do SARS-CoV-2 e se realmente afeta a sensibilidade ao detectar as cadeias de RNA pelos iniciadores que se encontram atualmente no mercado. E, finalmente, se isso poderia aumentar os casos com resultados falso-negativos, o que também geraria um problema ao fazer um diagnóstico precoce da doença.
A Fibrose Cística é uma doença genética de herança autossômica e recessiva. Ou seja, duas pessoas saudáveis, mas portadoras do alelo recessivo podem ter filhos com a doença, que caracterizada por infecções pulmonares recorrentes, insuficiência pancreática, disfunção gastrointestinal, infertilidade masculina e alto nível de cloro no suor. Tem maior incidência na população euro-descendente, com 1 caso a cada 2.500 pessoas.
Os achados clínicos dessa doença se devem às alterações na atuação da CFTR, uma proteína transmembrana reguladora de transporte iônico, codificada pelo gene CFTR, localizado no braço longo do cromossomo 7 (7q31). Quando uma pessoa possui dois alelos mutados, o funcionamento dessa proteína se vê afetado negativamente, seja na sua produção, processamento e regulação, a depender da mutação existente no gene. DIAGNÓSTICO O diagnóstico costuma ser feito precocemente na triagem neonatal pelo teste do pezinho, no qual se analisa, entre outros fatores, os níveis de tripsinogênio imunorreativo, que são elevados no portador de fibrose cística, porém deve ser confirmado com um segundo teste do pezinho e por um teste de suor, que acusa a concentração alta de cloro nos pacientes. O uso do histórico familiar também auxilia na suspeita e diagnóstico da doença, visto que famílias com histórico de FC têm chance elevada de carregar o alelo recessivo. Também se pode fazer o diagnóstico por análise de mutação, apesar de ser um exame de alto custo e de difícil acesso e análise de achados clínicos combinados a testes laboratoriais. O tratamento da FC se dá por diversas abordagens, dependendo do quadro de cada paciente, mas no geral se apoiando em quatro pilares: o da melhora da obstrução das vias aéreas pela secreção espessa produzida pelo fibro-cístico; do controle da depleção nutricional causada pela perda de função pancreática e consequente má absorção; do tratamento das infecções pulmonares recorrentes em razão da retenção de muco e do controle da resposta inflamatória exacerbada. Referências DAVIS, P.B. Cystic fibrosis since 1938. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. 173(5): 475–82. ROSA, Fernanda Ribeiro et al . Fibrose cística: uma abordagem clínica e nutricional. Rev. Nutr., Campinas , v. 21, n. 6, p. 725-737, Dec. 2008 . SARAIVA-PEREIRA, Maria Luiza; FITARELLI-KIEHL, Mariana; SANSEVERINO, Maria Teresa Vieira. A Genética na Fibrose Cística. Clinical & Biomedical Research, v. 31, n. 2, 2011. ROSENSTEIN, Beryl; CUTTING, Garry. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. The Journal of Pediatrics. Abr. 1998. 132(4): 589-95 SARS-CoV-2: Como surgiu este vírus? Os coronavírus são um grupo de vírus envelopados, possuem este nome devido a sua aparência microscópica semelhante a uma coroa. Pertencentes a subfamília Orthocoronavirinae, da família Coronaviridae, da ordem Nidovirales e reino Riboviria. Esta subfamília é composta por quatro gêneros com base em suas relações filogenéticas e estruturas genômicas: Alphacoronavírus, Betacoronavírus, Gammacoronavírus e Deltacoronavírus. Os alpha e betacoronavírus são conhecidos por causar infecções respiratórias leves e sintomas comuns de resfriado em humanos, enquanto os outros são zoonóticos, ou seja, infectam animais. A maioria das pessoas se infectam com os coronavírus comuns ao longo da vida, sendo os mais comuns coronavírus em infecções humanas, o alpha coronavírus 229E e NL63 e beta coronavírus OC43, HKU1. Além do SARS-CoV-2, outros dois coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV, causaram grandes surtos de doenças, com altas taxas de letalidade e amplo impacto social, em 2002 e 2012, respectivamente. O nome “SARS-CoV-2” é a denominação para Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, causador da doença COVID-19 (coronavirus disease 19). O primeiro caso humano foi relatado como uma pneumonia de etiologia desconhecida, na província de Wuhan, na China, em 31 de dezembro de 2019. Pouco tempo depois, foi identificado o provável agente causador como um novo betacoronavírus, o SARS-CoV-2. Devido ao alto grau de transmissão, este vírus rapidamente disseminou em todo o mundo, o que levou a Organização Mundial de Saúde (OMS) determinar emergência mundial de saúde pública em 30 de janeiro de 2020. No Brasil, o primeiro caso confirmado de COVID-19 foi relatado em 26 de fevereiro de 2020 e desde então o número de casos vem crescendo, sendoatualmente considerado como o epicentro global da pandemia. Apesar da origem exata ser desconhecida, relações com SARS (epidemia de 2002) e MERS (epidemia de 2012), além de coronaviroses em animais (por exemplo, RaTG13) apontam para uma origem animal e natural. Por semelhança de 96% com o genoma do Bat-CoV-RaTG13, coronavírus encontrado na espécie de morcego Rhinolophus affinis, no entanto, devido à poucas interações entre humanos e morcegos, acredita-se que existe um hospedeiro intermediário no processo. Mediante estudos, percebeu-se que na análise genômica de coronavírus em pangolins, pangolin-CoV-2020, foi identificada grande semelhança proteica e nucleotídica com o vírus SARs-CoV-2, estabelecendo uma hipótese inicial que esse animal poderia ser o hospedeiro intermediário. Baseado em epidemias anteriores, algumas hipóteses permanecem sendo investigadas de acordo com a seleção natural das viroses. Nesse sentido, duas hipóteses acerca da origem do SARS-CoV-2 são estipuladas: uma baseada em seleção natural em vetores animais seguida de uma transferência zoonótica para humanos; e a outra compreende uma seleção natural em humanos após uma infecção zoonótica do progenitor de SARS-CoV-2. No entanto, ainda faltam estudos que estabeleçam a real origem do SARS-CoV-2, permanecendo por enquanto desconhecida. Além disso, ainda não foi encontrado o paciente zero, primeiro indivíduo infectado com o vírus, cujo qual poderia revelar mais respostas sobre o SARs-CoV-2. Acreditava-se que poderia ter sido um trabalhador de um mercado comercial em Wuhan, hipótese posteriormente descartada. Devido às controvérsias de como surgiu o vírus, a comunidade científica está ativamente estudando como esta zoonose acomete a espécie humana. Sobre os aspectos e mecanismos moleculares do vírus. Como dito anteriormente a aparência da partícula do vírus SARS-CoV-2 é de uma coroa solar, mais especificamente a partícula do vírus possui uma morfologia esférica de diâmetro que varia entre 60 a 140 nm, juntamente com espículas ou "Spikes" de aproximadamente 8 a 12 nm de comprimento. A estrutura do vírus consiste em quatro proteínas principais: no interior encontra-se a proteína de nucleocapsídeo (N), que está associada ao genoma viral. Enquanto que na envoltura externa estão a proteína de espícula, ou spike (S), proteína de membrana ou matriz (M) e proteína de envelope(E), ademais de outras proteínas acessórias (Figura 1). O genoma do SARS-CoV-2 está formado por uma única cadeia de RNA de fita simples de sentido positivo (+ssRNA) de aproximadamente 30.000 pares de bases. Este genoma viral contém pelo menos seis fases de leituras abertas (ORFs). Assim o genoma do SARS-CoV-2 pode ser dividido em três terços (Figura 2. Modificado de ASTUTI (2020)). Os dois primeiros terços (próximos ao extremo 5’) codificam para o gene da replicase viral. Este gene está constituído por dois ORFs (ORF 1a e ORF 1b), os quais no começo da infecção serão traduzidos diretamente em duas poliproteínas chamadas pp1a e pp1ab. Essas duas poliproteínas posteriormente serão processadas proteoliticamente para gerar 16 proteínas não estruturais (nsps), as quais estarão implicadas na replicação do genoma viral e na transcrição de mRNA subgenómicos (sgRNAs). O último terço do genoma (próximo ao extremo 3’) codifica os genes das 4 proteínas estruturais principais: proteína S, proteína M, proteína E e proteína N, como também os genes das proteínas acessórias. A primeira sequência inteira do genoma de SARS-CoV-2 foi publicada em 5 de janeiro de 2020 e a partir de então milhares de genomas foram sequenciados. Esse recurso esclarece os principais parâmetros epidemiológicos, como o tempo de duplicação de um surto/epidemia, facilita a reconstrução de rotas de transmissão e a identificação de possíveis fontes e reservatórios. Além disso, monitora como o vírus está se adaptando ao seu hospedeiro, com que velocidade o código genético do vírus é alterado, também pode identificar genes de patógenos que interagem com o hospedeiro, o que permite a caracterização das regiões restritas mais evolutivas do genoma de um patógeno, fornecendo informações para direcionar o design de medicamentos, vacinas e teste de diagnóstico baseados no genoma viral. Mas como ocorre a infecção do SARS-CoV-2 na célula hospedeira? Segundo a bibliografia atual, é estabelecido que o SARs-CoV-2 utiliza o receptor SARS-CoV ACE2 (ACE2 - enzima conversora de angiotensina 2) para se ligar aos receptores da célula hospedeira e iniciar a infecção, comumente no receptor da proteína S. Para compreender melhor como o vírus entra na célula, vamos começar pelos aspectos e mecanismos moleculares: O processo de entrada do SARS-CoV-2 na célula hospedeira começa com a ligação da proteína S ao receptor, a ACE2, presente na superfície celular das células do pulmão do hospedeiro (como nos pneumócitos tipo II). Para que o vírus complete a entrada, a proteína S deve ser cortada por uma enzima protease (TMPRSS2), facilitando assim, a entrada do vírus através de endocitose, um mecanismo que engloba o vírus para o espaço intracelular. Uma vez dentro da célula hospedeira, o SARS-CoV-2 libera seu material genético (RNA de sentido positivo, +ssRNA) pronto para ser transcrito em RNA de sentido negativo (-ssRNA), processo que resultará na transformação do material genético em proteínas para posterior montagem dos vírus replicados (Figura 3). Primeiramente, transcreve-se os gene ORF1a e ORF1b que produz as duas poliproteínas, a PP1a e PP1ab, proteínas responsáveis pela autoreplicação e transcrição do material genético. Posteriormente, PP1a e PP1ab são produzidas dando origem às 16 proteínas não estruturais (nsps). Estas proteínas formam o complexo replicase transcriptase (RTC). O complexo RTC sintetiza um conjunto de mRNAs subgenómicos (sgRNA), que codificam as proteínas estruturais principais (S), (M), (E), (N) e proteínas acessórias (Figura 4). Em relação à replicação do futuro material genético das novas partículas virais, a replicase transcriptase atua da seguinte maneira: O RNA de fita simples de polaridade positiva (+ssRNA) serve de molde para sintetizar, inicialmente, uma cópia de RNA de fita simples de polaridade negativa (-ssRNA). A partir desta cópia de -ssRNA, se produzirão as poliproteínas pp1a e pp1ab, as quais formarão o complexo RTC. O complexo RTC, devido à sua atividade enzimática replicativa, cria novamente uma cópia do genoma +ssRNA original do vírus a partir do molde de -ssRNA. O RNA genómico viral recém sintetizado, associa-se à proteína N, formando o nucleocapsídeo. As proteínas estruturais S, M e E, e as proteínas acessórias, expressadas a partir dos sgRNAs, são elaboradas nas membranas do retículo endoplasmático e posteriormente transportados ao complexo de Golgi, onde serão montadas juntamente com o nucleocapsídeo para produzir novas partículas virais, que serão exportadas para a membrana plasmática celular na forma de vesículas, causando a liberação do vírus por exocitose. Esse artigo foi escrito por: Maria Claudia Gross Camila Begui Beatriz Bonzo Samuel Chagas Steven Cruz Dulce González Catherine Molina Heitor Negri Edimar Nunes Patricia Oliveira Referências ANDERSEN, K. G.. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 2020. 26:450-455. ASTUTI, I. et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2020. LIU P, et al. Are pangolins the intermediate host of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2)?. PLOS Pathogens, 2020. 16(5): e1008421. PASTRIAN-SOTO, G. Bases Genéticas y Moleculares del COVID-19 (SARS-CoV-2). Mecanismos de Patogénesis y de Respuesta Inmune. International journal of odontostomatology, v. 14, n. 3, p. 331-337, 2020. O Líquen Escleroso (LE) é uma doença de pele inflamatória crônica que afeta homens e mulheres e pode acometer diferentes partes do corpo, sendo mais recorrente na região anogenital. A maioria dos casos ocorrem em meninas pré-púberes e em mulheres na pós-menopausa. Dentre as patogenias vulvares, o Líquen Escleroso (LE) tem sido associado a alterações genéticas e mesmo não sendo uma condição pré-cancerosa, pacientes com LE possuem risco aumentado de carcinoma. Embora possa ser assintomático em alguns casos, quando presentes, os sintomas mais frequentes são dor, prurido (coceira), manchas hipocrômicas, apagamento dos pequenos lábios (perda da distinção entre pequenos e grandes lábios), sepultamento do clitóris e demais modificações anatômicas irreversíveis.
Embora o padrão de herança ainda não seja claramente estabelecido, estudos apontam para uma implicação genética e hereditária da doença, visto que casos na mesma família vêm sendo descritos. Dessa forma, diversos fatores estão envolvidos no desenvolvimento, evolução e malignidade da doença. Um desses fatores está relacionado com o Antígeno Leucocitário Humano (HLA). O HLA, especialmente classe II, é um sistema que compreende vários genes responsáveis pelo controle da resposta imunológica. Visto que, doenças autoimunes como artrite reumatoide e lúpus eritematoso também se relacionam com esse antígeno, infere-se que um perfil imunogenético esteja presente no LE. Além do que, um estudo revelou que de 5% a 7% dos indivíduos que possuíam LE apresentavam, concomitantemente, outra doença autoimune (vitiligo, tireoidite, anemia perniciosa, doença celíaca ou diabetes mellitus), corroborando esse perfil. Por outro lado, mutação no gene p53, estresse oxidativo e idade avançada são contribuintes para o surgimento de câncer vulvar, e outras malignidades, em torno de 2 a 5% das pacientes com LE. Logo, é necessário o acompanhamento por toda a vida. Na maioria dos casos o diagnóstico é clínico. Entretanto, quando esse é incerto, ou a paciente não responde ao tratamento, ou ainda em casos suspeitos de malignidade, a biópsia faz-se necessária. Já o tratamento consiste no uso de corticoides tópicos superpotentes, a depender do caso e evolução da paciente, sendo que, em casos de estreitamento vaginal importante, o tratamento cirúrgico pode ser indicado. Portanto, é de estrema a importância que ao menor dos sintomas a paciente procure imediatamente o atendimento de um ginecologista. Referências ABBAS, A. K.; KUMAR, V.; FAUSTO, N. Robbins & Cotran - Patologia - Bases Patológicas Das Doenças. 7ª ed. Elsevier: Rio de Janeiro, 2005. ALBUQUERQUE, C. R. C. do R. B. Aspectos clínicos e epidemiológicos de mulheres com Líquen Escleroso atendidas no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco. 2019. 107f.. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife. GOLDBERG, A. C.; RIZZO, L. V. Estrutura do MHC e função – apresentação de antígenos. Parte 1. Einstein, v. 13, n. 01, p. 153-156, 2015. MIRANDA, J. A. et al. Os três líquens: escleroso, plano e plano erosivo. Femina, v. 42, n. 02, p. 65-72, 2014. SHERMAN, V. et al. The high rate of familiar lichen sclerosus suggests a genetic contribuition: an observational cohort study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. Inglaterra, v. 24, n. 9, p. 1031-1034, 2010. |
AutorEscreva algo sobre si mesmo. Não precisa ser extravagante, apenas uma visão geral. Histórico
Maio 2022
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