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Gostaria de apresentar a vocês uma das proteínas de maior importância para o sistema imunológico dos mamíferos: a MHC (Major Histocompatibility Complex ou Complexo Principal de Histocompatibilidade). Essa proteína é a maior responsável pela apresentação de antígenos proteicos pelas Células Apresentadoras de Antígenos para as células do sistema imune. “Quem codifica essa proteína¿” e “Como ela foi descoberta¿” vão ser os temas abordados nesse texto.
Nos humanos, a MHC é codificada por um grupo de genes conhecido como HLA (Human Leukocyte Antigen ou Antígeno Leucocitário Humano). Esse grupo de genes fica localizado no braço curto (braço p) do cromossomo 6 (6p) e é a região responsável pela codificação de diferentes moléculas que integram o sistema da imunidade humana; dentre elas a MHC. Para a descoberta do HLA, foram realizadas pesquisas com pessoas que receberam múltiplas transfusões ou transplante de rim ou com mulheres com múltiplos filhos. Descobriu-se que esses indivíduos criavam anticorpos que reconheciam ou as células dos doadores (no caso do transplante e transfusão) ou as células paternas, no caso da mulher multípara. As proteínas reconhecidas por esses anticorpos receberam o nome de HLA, visto que os anticorpos tendiam a se conectar a proteínas (antígenos) dos leucócitos não próprios. Foram através de análises comparativas entre a genômica humana e de ratos que conseguiu-se localizar os genes correspondentes a esses antígenos e, posteriormente, ao grupo de genes que codificam a proteína MHC. Já os estudos com ratos permitiram entender a localização do código genético e a função da proteína MHC. Para isso, foram produzidas linhagens de ratos geneticamente idênticas em todos os genes a partir de endocruzamento (ou seja, cruzamento de indivíduos geneticamente próximos). A partir dessa linhagem, foi reproduzida outra em que apenas um cromossomo e seus genes se diferenciavam (linhagem congênita), o cromossomo 17. Assim, foi testado o transplante de tecidos tanto nos ratos de linhagem idêntica quanto nos de linhagem congênita. Os primeiros, não apresentaram rejeição tecidual; enquanto alguns da linhagem congênita apresentaram – especificamente os que tinham alterado o código de um locus específico dentro do cromossomo 17. Por consequência do teste, esse locus passou a ser conhecido como “major histocompatibility locus” (locus maior de histocompatibilidade, em que histo significa tecido). Ademais, encontrou-se que tal locus codifica um antígeno de grupos sanguíneos conhecido como Antígeno II; o que conferiu a ele o nome de Histocompatibility-2 (ou H-2). Primeiramente acreditava-se que o H-2 continha apenas um gene para a histocompatibilidade (por isso recebia o nome de locus). Porém, posteriormente, descobriu-se que diferentes genes se inseriam nessa região genética, todos conectados no intuito de permitir a histocompatibilidade ou a rejeição tecidual. Nesse sentido, essa região passou a ser conhecida como Major Histocompatibility Complex, devido a quantidade de genes e a complexidade de suas interações. A semelhança entre os genes da região H-2 dos ratos e da região HLA dos humanos e o fato de estas codificarem proteínas estruturalmente semelhantes, foi o que permitiu o entendimento inicial sobre a função dentro do sistema imune das proteínas MHC e seus genes codificantes – o que foi posteriormente melhor entendido através de análises bioquímicas e sequenciamentos de genoma. Ta, mas agora voltando pro HLA: Os genes HLA são bastante polimórficos. Ou seja, apresentam muita diferença entre um código e outro dentro de uma população. Na população geral estimasse que a quantidade de alelos diferentes é maior do que 14mil, com mais de 3500 variações para o locus HLA-B. Esse polimorfismo dos alelos HLA permitem a codificação de diferentes moléculas de MHC dentre os indivíduos na população. Essas moléculas diferentes são capazes de formar complexos com os antígenos de partes distintas de uma mesma proteína; podendo, assim, apresentar diferentes peptídeos para as células do sistema imune. Nesse sentido, a característica polimórfica dos genes HLA confere às populações uma capacidade basicamente ilimitada de proteção contra os microrganismos (perceba que foi dito população, e não indivíduo). Isso previne a perda de populações inteiras através de eventos infecciosos epidêmicos. Em outras palavras, devido a esse polimorfismo, é provável que sempre haverá um indivíduo dentro de uma população que estará apto a sobreviver à uma infecção emergente; e, portanto, prosseguir com a linhagem genética. Além desse polimorfismo, os genes MHC são expressos de forma codominante no indivíduo. Isto é, o indivíduo expressa ambos os alelos herdados (um do pai e um da mãe), permitindo uma maior variabilidade de peptídeos apresentados. Para aprofundar só mais um pouco: As moléculas MHC são capazes de se conectar com esses antígenos proteicos específicos e formar complexos peptídeo-MHC. Existem dois tipos principais de proteínas MHC: as MHC de Classe I e as MHC de Classe II. A primeira realiza a apresentação de antígenos proteicos para as Células T Citotóxicas do sistema imune, responsáveis pela indução de morte celular no intuito de conter uma infecção. Já as de Classe II, realizam a apresentação para as Células T Auxiliares, as quais são responsáveis por auxiliar as Células B a produzirem anticorpos e prosseguir com a resposta imune. Para formar as proteínas MHC de Classe I, existem 3 tipos de loci que codificam 3 diferentes moléculas de MHC, os loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Já para a MHC de Classe II, também existem 3 classes de loci que codificam 3 moléculas de MHC, os loci: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Para a Classe I, cada um dos alelos, em cada cromossomo, codifica uma das duas partes da cadeia da molécula de MHC; a cadeia α e a cadeia ß. Enquanto para a Classe II. As moléculas MHC de Classe II são capazes de se conectar com esses antígenos específicos e formar complexos peptídeo-MHC. Esses complexos são então reconhecidos pelas células T Helper. Posteriormente essas Células T auxiliam as Células B a produzirem anticorpos e prosseguir com a resposta imune. Por fim, é notória a importância da proteína MHC pelo simples fato de que esta é a responsável por criar o complexo de apresentação de antígenos proteicos; permitindo, assim, que partes de bactérias, vírus, fungos e outras células possam gerar responsividade das células do sistema imune. Sem essa molécula para mostrar o que tem que ser atacado, o sistema imune simplesmente prosseguiria inativado, apático às infecções. Desse modo, a pesquisa sobre sua existência e funcionamento permitiu elucidação de dúvidas sobre o sistema imune; e permite hoje a pesquisa de novos alvos terapêuticos e de rastreamento tanto na própria molécula quanto em sua referência no código genético. Freddy Romanno Medicina UNILA Referências NELSON, David L.; COX, Michael M.. Princípios de bioquímica de Lehninger. 7 ed. Porto Alegre: Artmed, 2019. ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8ᵃ Edição. Elsevier, 2015 (livro-texto). MURPHY,K.. Imunobiologia de Janeway. 8ª Edição. Editora ARTMED, 2014
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Maio 2022
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