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PODEREMOS DESVENDAR A COMPLEXIDADE DOS TRANSTORNOS PSICOLÓGICOS UTILIZANDO O SEQUENCIAMENTO DE DNA?7/12/2020 Na psiquiatria dois fatores são predominantes no estudo a predisposição a certas psicopatologias, fatores hereditários (genes) e ambientais (estresses). Hipóteses como essas são baseadas na “diátese-estresse” e tem levado a construção de modelos etiológicos para doenças psiquiátricas durantes décadas, salvo métodos alternativos. Esses modelos consideram que genes (fatores biológicos) e adversidades sociais, independentemente e/ou em combinação, aumentam a tendência no desenvolvimento de psicopatologias. Nesse sentido, ferramentas de análise gênica são essenciais na identificação de padrões genéticos apresentados por pessoas suscetíveis a esses tipos de desordens, como o Associação Genômica Ampla (GWAS - Genome-wide Association Study), utilizado significativamente nos trabalhos de Genética Comportamental. Ao longo do texto, veremos brevemente como dois estudos, nos últimos 5 anos, abordaram a relação genética com Transtornos Relacionados ao Estresse e Desordens Relacionadas a Mudança de Humor. GWAS – Genome-wide Association Study Nosso genoma é uma longa sequência de DNA dividida e classificada por genes responsáveis por expressar determinada proteína ou realizar alguma função de regulação. É como se construíssemos uma longa parede, sendo o genoma, e cada tijolo, representa-se um gene, variações em um ou mais tijolos ou genes (SNPs – Polimorfismo de nucleotídeo único), gera um problema na construção ou no caso da genética, no organismo. Nesse sentido, a abordagem GWAS envolve identificar essas variações e relacionar com um fenotípico especifico, normalmente, uma doença. Essa relação é comparada com um grupo controle, aquele que não apresenta o fenótipo. A partir da relação é possível identificar o padrão dessas variações para problemas específicos e assim, traçar estratégias de tratamento e diagnóstico mais eficientes. Esses estudos são especialmente úteis para determinação do padrão de variações que contribuem para doenças comuns e complexas, como asma, câncer, diabetes, doenças cardíacas e psicopatologias. Uma forma de avaliar os resultados de GWAS é por meio de um gráfico de Manhattan (Manhattan plot, Figura 1), um tipo de gráfico de dispersão, utilizado para apresentação de dados com grande número de amostragem (pontos de dados), muitos com amplitude diferente de zero e com uma distribuição de valores de maior magnitude. Esse tipo de análise requer uma amostra grande (25 000 ou mais casos) para identificar padrões de variantes comuns ou raras. Em relação a desordens psiquiátricas, duas estratégias de associação são amplamente utilizadas: Candidate Gene e GWAS. A primeira emprega a análise de um fenótipo a partir de uma evidência prévia de um gene, algum estudo ou experimento que aponta relação de determinado gene com o fenótipo. No caso de GWAS, a abordagem avalia diferentes variantes ao longo do genoma, não se limitando por possíveis candidatos. A primeira abordagem é mais restritiva pois possuímos pouco conhecimento de associações biológicas e genéticas, restringindo a análise à poucos candidatos. A segunda abordagem possui uma perspectiva exploratória, podendo identificar novos loci (regiões no cromossomo) variantes com potencial de desenvolver o fenótipo (ex: doença).
Genética e Transtornos Relacionados ao Estresse Como uma área incipiente, a genética psiquiátrica nas últimas décadas acabou sofrendo estímulos pelo desenvolvimento das atuais tecnologias. A tecnologia GWAS foi uma que impulsionou as análises e promoveu a descoberta de variantes relacionadas aos diferentes tipos de desordens psiquiátricas e aumentou os estudantes entre genética e estresses ambientais. Na revisão realizada por Smoller (2016), é possível avaliar a participação de variantes genéticas no desenvolvimento de desordens relacionadas ao estresse, como: Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT), Transtorno Depressivo Maior (TDM) e transtornos por ansiedade (generalizada, pânico, fobias). No entanto, estudos mais amplos devem ser realizados, especialmente, em avaliações comparando fatores genéticos com fatores de estresse sociais. Genética e Desordens Relacionadas a Instabilidade de Humor A mudança ou instabilidade de humor é uma característica relevante em psicopatologias, especialmente, em transtornos depressivos e quadros de ansiedade e esquizofrenia. O estudo de Ward et al. (2017) identifica quatro diferentes loci associados com a instabilidade de humor, utilizando dados presentes no UK Biobank. Segundo o estudo, há uma forte correlação genética entre indivíduos com o quadro de instabilidade de humor e vulneráveis a quadros depressivos. Além disso, a instabilidade de humor apresentou significante correlação com quadros de ansiedade e esquizofrenia. Em contrapartida, não houve correlação genética entre transtorno bipolar e instabilidade de humor, fator que deve ser reavaliado devido as principais características dos quadros de bipolaridade serem a mudança de humor. Apesar da triagem simplificada realizada pelo UK Biobank, como apontado pelo estudo, a análise GWAS conferiu avaliações que podem corroborar para tratamento e diagnósticos desses transtornos de humor. A genética psiquiátrica tende a elucidar mecanismos de suscetibilidade a psicopatologias e tornando mais eficiente os métodos de diagnóstico e tratamento. No entanto, estudos com maior amostragem devem ser realizados, assim como, aplicação de meta-analises dos dados disponíveis. O grande desafio nessa área é mensurar os fenótipos e fatores ambientais e por isso, maior caracterização dos dados devem ser implementadas pelos bancos genéticos e repositórios. Nessa perspectiva, podemos verificar que tecnologias de sequenciamento de DNA e suas análises auxiliam em diferentes segmentos, na psiquiatria, poderá ser uma ferramenta essencial nas próximas décadas. Referência: SMOLLER, J.. The Genetics of Stress-Related Disorders: PTSD, Depression, and Anxiety Disorders. Neuropsychopharmacology Reviews, 41, 297-319, 2016. WARD, J. et al.. Genome-wide analysis in UK Biobank identifies four loci associated with mood instability and genetic correlation with major depressive disorder, anxiety disorder and schizophrenia. Translational Psychiatry, 7:1264, 2017. National Human Genome Research Institute, NIH. Genome-wide Association Studies Fact Sheet. Disponível em: https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Genome-Wide-Association-Studies-Fact-Sheet Acessado em: 5 out 2020.
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